上海有机所在一氯二甲烷的高效转化方面又取得了新进展

  一氯二氟甲烷(ClCF2H)是一种廉价的大宗氟化工原料,目前主要用于生产含氟聚合物和制冷剂,利用ClCF2H作为含氟试剂对有机分子进行直接二氟甲基化反应是最为廉价高效的方法。然而,ClCF2H的活化与转化却具有很大的挑战性,最主要的原因是其分子中C-Cl键较强,相对惰性。到目前为止,大多数关于ClCF2H的转化方法都涉及到二氟卡宾途径,且反应条件苛刻,或者通过高温裂解产生二氟卡宾用于生产四氟乙烯和相关的聚合物,或者通过强碱性条件产生二氟卡宾用于杂原子的二氟甲基化反应。2017年,张新刚课题组报道了利用ClCF2H在钯催化下对芳基硼酸的直接二氟甲基化反应(Nat. Chem. 2017, 9, 918),实现了利用过渡金属催化在温和条件下对ClCF2H的高效转化(图 1a)。该反应具有非常广谱的底物适用性,经历了钯二氟卡宾催化途径,是首例ClCF2H的催化二氟甲基化反应。 

   1. ClCF2H的活化策略 

  最近,该课题组在上述工作的基础上,成功实现了首例镍催化下ClCF2H对芳基氯代物的二氟甲基化反应,其反应路径与钯催化的二氟卡宾途径截然不同(Nat. Commun. 2018, DOI:10.1038/s41467-018-03532-1, 1b)。这也是首例镍催化下以氟卤烷烃为底物的还原偶联反应,是一种新的氟烷基化策略。该反应高效便捷,底物普适性广,可以兼容中性、吸电子和给电子取代的芳基氯代物,与之前报道的经典C-H化学中镍催化的还原偶联反应(只有具有吸电子基的芳基氯才能使反应有效发生)形成了鲜明对比。更为重要的是,这一体系对很多官能团都能很好兼容,包括杂环和一系列商业可得的药物。此外,该反应的实用性和可放大性也通过了10克量级的放大反应得以体现(图2)。不同电性的芳基氯代物都可以进行10克级放大,并且某些底物还表现出了比小量反应更高的效率;值得注意的是,即使药物分子进行10克级的后期氟修饰反应,其产率也能高达91%,更为重要的是,将ClCF2H的用量降低至2当量,并没有明显影响反应的效率,从而为药物化学提供了一种高效、可靠实用的方法。 

  机理研究表明,该反应从零价镍对芳基氯代物的氧化加成启动,经历了二氟甲基自由基的过程。该路径为ClCF2H在有机合成和相关化学中的应用提供了新的思路。这一基于镍催化下氟卤烷烃与芳基卤代物的氟烷基化新策略,将会激发更多氟卤烷烃导向的镍催化下氟烷基化反应的研究,从而促进和丰富有机氟化学的发展,并为药物化学和材料科学提供更加高效简洁的合成方法。 

  该工作是在国家自然科学基金委和中国科学院战略性先导科技专项(B类)的资助下由张新刚课题组的徐畅和郭文豪同学共同完成。 

2. 含氯药物的直接二氟甲基化修饰

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中国科学院上海有机化学研究所

上海有机所从此以多学科交叉为特色,以有机化学基础研究和应用基础研究为主导,围绕人口与健康、资源与环境、新材料三大领域,重点突出健康和生命、环境和生态系统、资源利用与开发、新材料、能源开发应用和国家安全等领域中相关的基本有机化学课题等六大研究方向。

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