肖意传/秦骏研究组合作发现组蛋白甲基转移酶Ezh2调节自身免疫性疾病的新机制

        46日,国际期刊Journal of Experimental Medicine在线发表了中国科学院上海营养与健康研究院(暂名)肖意传研究组与秦骏研究组合作完成的题为“Macrophage/microglial Ezh2 facilitates autoimmune inflammation through inhibition of Socs3”的研究论文,报道了组蛋白甲基转移酶Ezh2在巨噬细胞中调节机体自身免疫性炎症的关键作用,研究表明Ezh2可通过介导H3K27三甲基化直接靶向抑制巨噬细胞中Socs3的表达,从而有效促进Traf6的蛋白稳定性,并激活TLR诱导的下游NF-κB信号通路的活化与促炎症细胞因子的表达,最终参与了自身免疫性炎症病理的发生发展。

    巨噬细胞是体内功能可塑性最强的免疫细胞,除脾脏和淋巴结肿的巨噬细胞外,其分布于机体几乎所有组织中,如肝脏中的Kuffer细胞,中枢神经系统中的小胶质细胞等。在正常生理状态下,巨噬细胞作为固有免疫系统的第一道屏障,主要起到监视外来病原微生物的入侵,并通过吞噬等功能杀伤病原菌的作用,同时也参与了受损组织的修复。在自身免疫性疾病等炎症性病理状态下,巨噬细胞会被过度活化,并分泌大量的促炎症性细胞因子,因此介导了组织的炎症性病理损伤。虽然巨噬细胞在自身免疫性炎症中的调节作用已有广泛报道,然而巨噬细胞发挥此效应的分子机制仍然知之甚少。

    在本研究中,博士研究生张兴利等在肖意传和秦骏研究员的共同指导下,利用遗传小鼠模型揭示了Ezh2在巨噬细胞与小胶质细胞中通过靶向抑制抗炎症性基因Socs3的表达,进而介导了巨噬细胞与小胶质细胞在炎症部位的活化,由此促进了炎症性肠炎与实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病。当利用Ezh2选择性抑制剂GSK126抑制H3K27me3,或当Ezh2在髓系来源的细胞中特异性敲除后,骨髓来源的巨噬细胞与小胶质细胞的炎症性活化受到了显著抑制,相应自身免疫性疾病的发病也得到了缓解。进一步分子机制研究发现,Ezh2特异性的靶向Socs3基因的启动子区域,促进了相关区域H3K27me3的表达,由此抑制了抗炎基因Socs3的表达。因此, Ezh2缺失会显著促进Socs3基因的表达,大量产生的Socs3又介导了Traf6的泛素化降解作用,并进一步抑制了下游NF-κB信号通路的活化与促炎症基因的表达(下图)。有意思的是,多发性硬化病人脑部基因表达谱数据表明,EZH2在病人脑组织中的表达相较正常人脑组织的表达有明显升高的趋势,提示EZH2可能介导了多发性硬化病理过程中小胶质细胞的炎症性活化,并参与了疾病的发生发展,因此其可作为一个潜在的自身免疫性疾病的治疗靶标。

    该研究得到了来自江苏大学附属医院毛朝明教授,新乡医学院梁银明教授,中科院遗传与发育研究所郭伟翔研究员,中科院上海营养与健康院邱菊研究员,意大利维罗纳大学Gabriela Constantin教授,浙江大学生命科学研究院靳津教授的大力帮助与支持,并得到了国家自然科学基金委、江苏省重点研发计划,以及中组部青年千人计划等科研项目的资助以及上海营养与健康公共技术平台以及动物平台的支持。

    文章链接:http://jem.rupress.org/content/early/2018/04/05/jem.20171417

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