饶子和院士团队合作解析单纯疱疹病毒2型核衣壳高分辨率三维结构,揭示疱疹病毒的组装机制

  2018年4月6日,《Science》在线发表了饶子和院士团队王祥喜研究员等与湖南师范大学刘红荣教授和中科院生物物理所章新政研究员以及中国食品与药品检定研究院王军志教授等合作的研究论文“Cryo-EM structure of a Herpesvirus capsid at 3.1 Å”。该工作首次报道了疱疹病毒α家族的2型单纯疱疹病毒(HSV-2)核衣壳的3.1Å的原子分辨率结构,阐明了核衣壳蛋白复杂的相互作用方式和精细的结构信息,并提出了疱疹病毒核衣壳的组装机制,为进一步研究病毒核衣壳与包膜蛋白的组装以及为疱疹病毒的抗病毒治疗奠定了基础, 同时能够以结构为基础的病毒设计成溶瘤病毒为治疗肿瘤提供了广阔的应用前景。

  疱疹病毒是在世界范围内广泛传播的一大类病毒,包含病毒的种类众多,能够感染包括人类在内的多种哺乳动物。疱疹病毒在感染人体后能够引发多种疾病,包括口腔和生殖器疱疹、水痘、带状疱疹,严重的甚至包括多种免疫系统疾病、脑炎以及癌症等。疱疹病毒在世界范围内广泛传播,以单纯疱疹病毒为例,根据世界卫生组织2017年1月数据显示,全球约有42亿50岁以下的人(约80%)感染单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)。疱疹病毒有着独特的潜伏-再活化机制,疱疹病毒可以关闭其大部分活动状态的基因,只在特定的潜伏阶段打开特定的少数基因,并在合适的条件下恢复活性,重新进入增殖过程。这种潜伏-再活化机制使得疱疹病毒感染产生的疾病难以完全治愈,通常患者会终生携带病毒。

  疱疹病毒直径约为200 nm,包含四层结构,分别为表面囊膜、蛋白质中间层(tegument proteins)、核衣壳颗粒和DNA核心。其中,核衣壳的直径约为125 nm,在病毒的复制、组装、成熟以及侵染过程中都起到非常重要的作用。核衣壳包含A、B、C三类,三类核衣壳均为非标准正二十面体。A型核衣壳内部为空,不包含其他蛋白和病毒基因组;B型核衣壳内部包含支架蛋白;C型核衣壳内部包含病毒基因组,并可以逐渐成熟,成为具有侵染增殖活性的成熟病毒。过去二十年,国际上很多科学家试图用冷冻电镜技术解析疱疹病毒核衣壳的三维结构,然而由于颗粒尺寸太大,导致冰层过厚、信噪比降低和埃瓦尔德球效应,为高分辨信息的重构带来技术瓶颈。我们以HSV-2衣壳颗粒为研究对象,利用最新开发的冷冻电镜单颗粒重构的计算方法“分区计算法”和“欠焦值修正法”,解析了3.1 埃的核衣壳B颗粒,并搭建了结构模型,详细地分析了核衣壳中各结构蛋白的构象变化与蛋白之间的相互作用关系,阐释了病毒核衣壳早期组装的机制,为后续研究核衣壳在神经细胞的运输提供了扎实的结构基础(图一)。针对于“大尺度颗粒”的重构方法的应用,使得冷冻电镜结构解析的应用范围进一步推广,巨型病毒颗粒或亚细胞系级的超大蛋白质复合物的单颗粒重构可以实现近原子分辨率,将进一步推动结构生物学的进步与发展。鉴于核衣壳结构在疱疹病毒中的重要性和保守性,针对疱疹病毒核衣壳结构的药物设计与分子筛选,将很有可能研制出针对疱疹病毒的具有广谱性的药物,我们所解析的核衣壳结构可以为此提供扎实的结构基础

  中国科学院生物物理研究所王祥喜研究员和章新政研究员、湖南师范大学刘红荣教授、中国食品与药品检定研究院王军志教授和饶子和院士同为本文的通讯作者,饶子和的两名博士生袁帅和王佳灵以及章新政的博士生朱东杰为本文共同第一作者,生物物理所的研究生王男、高强博士和湖南师范大学研究生陈文沅、唐豪参与了本项目部分工作。该研究得到国家自然科学基金、科技部973项目,中科院先导专项等资助。

  文章链接:http://science.sciencemag.org/content/360/6384/eaao7283

  文章点评:饶子和团队等揭示疱疹病毒的组装机制——施一、张凯点评

  图一. HSV2 核衣壳B颗粒衣壳蛋白之间复杂的相互作用

供稿:王祥喜课题组

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中国科学院生物物理研究所

充分发挥多学科交叉的综合优势,在蛋白质科学、脑与认知科学、感染与免疫科学、非编码核酸和蛋白质与多肽药物等学科前沿领域实现基础性、前瞻性、战略性突破,加强生命科学领域关键装备的创新研制,实现关键技术和实验方法的重点突破,构建以生物制药和体外诊断为重点的转化型研究体系,在国家创新体系中发挥源头创新和骨干引领作用。

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